Godine 2006. Mikkelsen je odigrao ulogu glavnog negativca pod imenom Le Chiffre u filmu o Jamesu Bondu CASINO ROYALE. Film je dobio pozitivne kritike i ostvario globalnu zaradu preko 594 milijuna dolara, čime je preuzeo titulu James Bond filma s najvećom zaradom. Iste godine Mikkelsen je odigrao glavnu ulogu u za Oscara® nominiranom filmu POSLIJE VJENČANJA u režiji dobitnice Oscara® za režiju Susanne Bier. Godine 2009. je ponovo udružio snage s danskim redateljem Nicolasom Windingom Refnom u filmu USPON VALHALLE. Premijera filma je održana na 66. Međunarodnom filmskom festivalu u Veneciji. Godine 2010. je nastupio kao Draco u fantastičnoj 3D avanturi SUDAR TITANA. Film je režirao Louis Leterrier, dok je za distribuciju bio zadužen Warner Brothers. Godine 2011. Mikkelsen je odigrao ulogu Rocheforta u 3D adaptaciji TRI MUŠKETIRA u režiji Paula W.S. Andersona. U filmu KRALJEVSKA AFERA je igrao ulogu Johanna Friedricha Struenseea, njemačkog lječnika koji je stekao povjerenje duševno oboljelog kralja Christiana VII, da bi zatim imao ljubavnu aferu s njegovom suprugom, kraljicom Caroline Mathilde. Ovaj povijesni film koji je napisao i režirao Nikolaj Arcel je premijerno prikazan u natjecateljskom programu 62. Međunarodnog filmskog festivala u Berlinu 2012. i na Međunarodnom filmskom festivalu u Torontu 2012. godine. Na Filmskom festivalu u Cannesu 2012. Mikkelsen je osvojio nagradu za najboljeg glumca za ulogu u filmu LOV Thomasa Vinterberga. U tom filmu Mikkelsen igra odgajatelja u vrtiću u malom danskom selu, kojeg lažno optuže za zlostavljanje djece. Nakon premijere u Cannesu film je iste godine prikazan na Filmskom festivalu u Tellurideu i Međunarodnom filmskom festivalu u Torontu, a od proljeća 2013. distribuira ga kompanija Magnolia Pictures.
Mikkelsen je nastupio i u filmu NEIZBJEŽNA SMRT CHARLIEJA COUNTRYMANA u ulozi Nigela, nasilnog kriminalnog bossa. U režiji Fredrika Bonda, film je premijerno prikazan u siječnju 2013. na Sundance Film Festivalu, a prikazan je i u sklopu natjecateljskom programa na 63. Međunarodnom filmskom festivalu u Berlinu u veljači 2013. godine.
Mads Mikkelsen je posebno poznat po ulozi u seriji HANNIBAL (2013.-2015.) koju je za NBC kreirao Bryan Fuller. U seriji igra uspješnog psihologa i sociopatskog serijskog ubojicu dr. Hannibala Lectera, zasnovanog na liku iz romana Thomasa Harrisa. Za svoj rad je dobio posebno priznanje kada je imenovan za člana prestižnog žirija na Filmskom festivalu u Cannesu 2016. godine. Iste godine se pojavljuje i u ROGUE ONE: PRIČA IZ RATOVA ZVIJEZDA i u Marvelovom filmu DR. STRANGE. Godine 2017. je snimio triler pod nazivom ARKTIK, u kojem igra glavnu ulogu. Film je premijerno prikazan na Filmskom festivalu u Cannesu u svibnju 2018. Mikkelsen je igrao vodeću ulogu u adaptaciji stripa POLAR u režiji Jonasa Åkerlunda, objavljenoj na Netflixu 2019. godine.
U skorije vrijeme, Mads Mikkelsen se pojavljuje u glavnoj ulozi u filmu "Još jedna runda" Thomasa Vinterberga, koji je osvojio Oscara za najbolji međunarodni igrani film.
28. Sarajevo Film Festival će biti održan od 12. do 19. kolovoza 2022.